四月二十七日晚亥时，皇后崩。
朱由校哭得死去活来，不是按礼仪规定的样子来哭，而是真的哭。在这世界上真正疼爱自己的一个人去了，这种悲伤，不是那些由别人号令着来哭的人能理解的。当然这次没有哭晕过去，但声音很快就嘶哑了，最后别人哭的时候，他只能默默地流泪了。
皇后的去世，对本来身体就不如何好的皇帝是一个打击。五月初，皇帝也病了，虽然有郑贵妃的尽心照顾，病情还是日渐严重。
六月初三，太子父子被召觐。皇帝说话已经不大利索了，但神智清醒，他温言询问徐光启教了些什么，朱由校当然回答是《礼记》，并高度赞扬了徐光启，顺便感谢皇帝爷爷对自己学习的关心。
郑贵妃在旁边服侍着，朱由校偷偷观察，发现她看向太子的目光很复杂，有时憎恶，有时乞怜，有时畏惧，对朱由校她倒是不大在意，看他时是虽不温和也不冰冷的眼神。
这天晚上，兵科给事中杨涟的府上，气氛比较凝重。左光斗，周嘉谟，刘一燝，韩爌，加上主人一共五个人。皇帝这次病情较重，他们觉得应该商量一下以后的事了。
左光斗第一个发言：“其实皇上病重，根本没有什么问题，文孺有点小题大做了吧。现在太子位置稳固，福王早已就藩，太子继位对我们东林一脉自然是好事。”
周嘉谟说道：“太子位置，我东林人出了大力，太子登基，当可使我东林人占据大量位置，这是好事呀。”
杨涟皱眉道：“只怕郑贵妃还不死心，如果突然出个遗诏，要福王继位，那我们就只能白瞪眼了。所以我觉得两件事比较重要，一是结好内官，太子的伴读王安，忠于太子，可以让他在宫内活动，不让郑贵妃隔绝中外，二是内阁，我们要去找方从哲，让他经常带大臣去见皇上，这样郑贵妃就出不了什么妖蛾子了。”
韩爌赞成道：“这样才能万无一失，太子上位，当会重用东林党人了。”
众人又就具体的作法商量了一会，然后才各自回家。一想到太子登基以后东林掌握大权的美妙景象，都恨不得皇上立即升天的好。
第二天，杨涟和左光斗找到了王安。王安本来是太子朱常洛的伴读，他当然希望太子登基，所以双方一拍即合，王安保证会让太子有机会见到皇上，不让郑贵妃有做手脚的机会，杨涟和左光斗则保证太子登基后，保他为司礼监秉笔太监。出了宫门后，杨涟笑道：“阉人都不可靠，且先与他虚与委蛇，不可让他有机会做大。”左光斗连连点头，文官一般都不相信内臣，但又没有办法离开内臣，这是一个很矛盾的事。
接着两人去找首辅方从哲，一见面，杨涟直接说道：“皇上病重，首辅应该带着大臣去问安。”
虽然杨涟只是个七品小官，但他是给事中，言官是大臣不会得罪的人，方从哲是首辅更是如此。方从哲道：“你也知道，皇上一向不喜大臣问询病情，上次说了不想见大臣探病，我只能通过内侍问询皇上的病情，但是没有什么消息。”杨涟声色俱厉地说：“你多去几次皇上自然会见你了，现在是非常时期，如果帝位不能正常传递，到时我们都是罪人。”
方从哲其实内心是不以为然的，太子已经策立了十几年，还能有什么不能正常传递的问题，即使现在出个遗诏，换人登基，也不会得到大臣的拥护，不过他理解东林人想立从龙之功，自己如果不听，他们会一起给自己捣乱，于是答应会经常去问安。
杨涟和左光斗这才满意而出。左光斗道：“既非同道，就是仇敌，等太子继位后，这老家伙也要赶出去才好。”
杨涟皱了皱眉，欲言又止，叹了口气，和他一起走了出去。
皇帝的病情时好时坏，七月十九，突然能下地走路了，还吃了一大碗饭，这可是两个多月来的最好的消息。第二天事情急转直下，皇帝已经身不能动，口不能言了。
虽然知道了消息，但皇帝没有召见，太子只能带着朱由校守在宫外，没办法进去。这时，一个老太监走了过来，朱由校认得是太子伴读王安。王安对太子欠身道：“皇上病危，此时太子应在皇上身边，请太子随内臣来。”太子大喜，跟着王安走了进去，一路竟没有一个人问一句什么。三人到了奉先殿前，王安道：“东林杨涟等人叫奴婢转告太子，东林人一直是支持太子的。”太子轻轻地点了点头，然后带着朱由校进了殿来，一直走到皇帝床边，施礼后再站起来。旁边的郑贵妃眼光闪烁，却也没有说什，皇帝睡在床上，眼睛闭合，一动不动。太子轻声唤道：“父皇。”皇帝眼睛睁开一线，然后又闭上了。太子放下心来，叫人搬来坐具，两个人就坐在龙床旁边。
晚上大家胡乱吃了点东西，继续守着。郑贵妃对朱由校道：“哥儿累了，先睡会吧。”在这见证历史的时刻，他怎么会睡觉，摇头说道：“皇爷爷龙体欠安，孙儿睡不着。”这大帽子一扣，谁也不敢睡觉，于是七月二十的晚上大家就在这殿中坐着看皇帝睡觉。
朱由校精神极好，整夜不睡没有一点感觉，看来这些天的锻炼确实有效果。早饭大家又是随便吃了点东西，上厕所太子都是和朱由校换着上的，这关键时刻可真不敢有一点点大意。郑贵妃扶起皇帝，小心地给他灌了一点参汤，皇帝竟然喝了进去，然后醒了过来。
他睁开眼睛，先看了郑贵妃一眼，然后目光转向太子。太子匍匐而前，皇帝道：“你很好，必能当个好皇帝。”然后又看向郑贵妃：“封贵妃为皇后吧。”这两句话说完，似乎已经用尽了他全部的力气，身子软了下来。
王安上前仔细看了看皇帝面色，又伸手在他鼻前探了一会，悲声道：“皇上驾崩了。”这时听到一声伤心到极点的尖叫，然后郑贵妃就晕了过去。